彼得·西蒙斯-2022 年 8 月 4 日
在這個 30 分鐘的播客中，彼得西蒙斯報導了最新的精神病學科學文章。目標是提供比傳統研究新聞中通常發現的更多細節，並幫助聽眾理解如何解釋研究結果。
本月，彼得詳細介紹了一項新的系統評價，該評價揭穿了廣為流行的抑鬱症中血清素水平低的神話，即“化學失衡理論”。然後他跟進了一項研究，發現不到 25% 的人在現實生活中對抑鬱症治療有反應，而一項研究發現青少年抑鬱症篩查無效。
此播客中涵蓋的文章包括：
- 沒有證據表明低血清素會導致抑鬱 中文:https://mdd.bangqu.com/?p=1390
- 回應對我們血清素論文的批評 中文：https://mdd.bangqu.com/?p=1423
- 不到四分之一的抑鬱症患者在現實生活中對治療有反應 中文:https://mdd.bangqu.com/?p=1066
- 精神科藥物不能改善疾病或降低死亡率 中文:https://mdd.bangqu.com/?p=715
- 篩查青少年抑鬱症並不能預防住院或自殺未遂 中文:https://mdd.bangqu.com/?p=1349
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沒有證據表明低血清素會導致抑鬱
經過數十年的公眾誤解，一篇重大評論終於讓抑鬱症的化學失衡理論得以平息。
彼得·西蒙斯-2022 年 7 月 25 日
化學失衡理論——即低血清素導致抑鬱症的觀點——起源於 1960 年代。從 1990 年代開始，製藥業通過直接面向消費者的廣告向公眾大力宣傳這種對抑鬱症的解釋。因此，這一理論經常被用來證明服用抗抑鬱藥是合理的，特別是 SSRIs，它作用於血清素系統。唯一的問題：這個理論已經被揭穿了。
現在，在對所有關於血清素和抑鬱症的相關研究的第一次全面審查中，研究人員發現血清素水平與抑鬱症之間沒有聯繫。這篇發表在《分子精神病學》上的文章包括對血漿血清素、血清素代謝物、血清素受體結合、血清素耗竭實驗和血清素基因 (SERT) 的研究。這些分析未能提供低血清素與抑鬱症之間存在聯繫的證據。
研究人員寫道：
“這項審查表明，基於血清素假說的巨大研究努力並沒有產生令人信服的證據來證明抑鬱症的生化基礎。這與對許多其他生物標誌物的研究一致。我們建議是時候承認抑鬱症的血清素理論沒有經驗證實。”
Joanna Moncrieff 在倫敦大學學院領導了這項研究。研究人員中還有Mark Horowitz和Michael Hengartner，他們都接受了 Mad in America 的工作採訪。
Moncrieff 和其他研究人員指出，不存在對支持或反對血清素/化學失衡理論的證據的全面審查。所以他們的研究旨在填補這一空白：
“我們試圖確定目前的證據是否支持血清素在抑鬱症病因中的作用，特別是抑鬱症是否與血清素濃度或活性降低的跡像有關，”他們寫道。
他們的具體發現如下：
- 血漿血清素水平 (5-HIAA)：研究人員發現 27 項研究比較了抑鬱症患者和非抑鬱症患者的血清素水平。三項研究使用血漿中的血清素水平，而其餘 24 項使用腦脊液。他們的發現：血清素水平與抑鬱症之間沒有聯繫。然而，血清素和抗抑鬱藥的使用之間存在聯繫——這些藥物實際上降低了血清素水平，而不是增加了它們。
- 5-HT1A 受體：19 項研究比較了抑鬱症患者和非抑鬱症患者的血清素受體活性水平。大多數研究沒有發現差異。一些人發現受體的活性較低——這意味著抑鬱症患者的血清素水平較高。然而，這些結果質量很差，無法區分服用抗抑鬱藥的人和不服用抗抑鬱藥的人。還有發表偏倚的證據——只有積極的研究才有可能發表。
- SERT 轉運蛋白：40 項研究比較了抑鬱症患者和非抑鬱症患者之間的 SERT 轉運蛋白活性（活性越高意味著血清素越少）。一些研究發現抑鬱症患者的 SERT 結合較低，這再次表明血清素水平較高。然而，這些發現並不一致，由不同的研究人員定位在大腦的不同部位。同樣，這些結果質量很差，沒有考慮到多次測試（p-hacking），也沒有區分服用抗抑鬱藥的人和沒有服用抗抑鬱藥的人。
- 血清素消耗（73 項研究）：色氨酸消耗被認為會降低血清素水平。一些較早的研究顯示不一致的結果，這表明血清素消耗與情緒低落有關，但僅限於那些有抑鬱症家族史的人。經歷過血清素消耗的健康志願者並沒有情緒低落。這些研究的質量也很差。所有更新的、方法學上更合理的研究都發現血清素消耗和情緒之間沒有聯繫，即使是那些有抑鬱症家族史的人也是如此。
- 5-羥色胺遺傳學（數百項研究）：SERT 基因 (5-HTTLPR) 的早期研究發現了一種不一致的影響，暗示了 5-羥色胺和抑鬱症之間的聯繫，但僅適用於某些種族群體。然而，當所有的研究——包括更新的、方法學上更嚴格的研究——都包括在內時，沒有效果。另一個早期假設是SERT基因的差異可能與壓力相互作用導致抑鬱。同樣，當所有研究都包括在內時，沒有效果。
較新的遺傳學研究質量最高，並提供了血清素與抑鬱症之間沒有聯繫的最可靠證據。在其他研究中，最近的和方法學嚴謹的研究都得出了否定的結論。較早的研究，以及那些容易產生偏見的研究（例如不考慮抗抑鬱藥的作用），發現了更多不一致的結果。作者補充說：
“雖然一些較早的、質量較低、大多數規模較小的研究產生了略微積極的結果，但這些研究並未在進行得更好、規模更大和更近期的研究中得到證實。”
這是第一次全面審查系統分析中的所有證據。然而，幾十年來，研究人員一直批評被揭穿的理論及其對公眾意識的影響：
- “沒有一篇經過同行評審的文章可以準確地引用來直接支持任何精神障礙中血清素缺乏的說法。” （社會， 2008）
- “當代神經科學研究未能證實任何精神疾病中的任何血清素能損傷，事實上為簡單的神經遞質缺乏的解釋提供了重要的反證。相反，現代神經科學表明，大腦非常複雜且知之甚少。雖然神經科學是一個快速發展的領域，但提出研究人員可以客觀地在分子水平上識別“化學失衡”的想法與現有科學不兼容。事實上，沒有科學確定的血清素理想‘化學平衡’，更不用說可識別的病理失衡了。” （公共科學圖書館醫學， 2005）
- “精神病學領域的大多數專家都認識到，神經科學的進步尚未轉化為臨床實踐。然而，傳遞給外行的主要信息是，精神障礙是通過科學設計的藥物治癒的腦部疾病。在這裡，我們描述了這種誤導性信息是如何產生的。” （哈佛精神病學評論， 2020 年）
- “精神病診斷和藥物在科學醫學的旗幟下激增，儘管對精神疾病的原因或治療方法沒有全面的生物學理解。” （新英格蘭醫學雜誌，2019）
事實上， 著名的主流精神病學家現在聲稱，抗精神病學家宣揚了化學失衡的神話 ，讓精神病學看起來很愚蠢。
但是這種信念的危害是什麼？根據 Moncrieff 和其他研究人員的說法，相信化學失衡的神話會導致幾個問題。首先，對抑鬱症持悲觀態度——人們認為他們無法控制自己的情緒，也永遠無法改變，因為這就是他們的大腦“連線”的方式。這阻礙了人們參加心理治療或以其他方式試圖對他們的生活做出有意義的改變。相反，他們專注於使用抗抑鬱藥物。
不幸的是，對於大多數人來說，抗抑鬱藥不起作用（例如，最近對現實生活患者的一項研究發現，即使在包括多種抗抑鬱藥在內的積極治療後，只有不到 25% 的人得到改善）。這讓另外 75% 的人感到絕望，因為他們認為只有生物治療才能有所幫助。
然而，即使是那些藥物對他們沒有效果的人也不願意停用抗抑鬱藥，因為他們認為如果藥物對血清素水平沒有影響，抑鬱症會更加嚴重。這意味著大部分服用抗抑鬱藥的人——至少 75%——暴露於藥物的有害長期副作用——最常見的體重增加、性功能障礙和情緒麻木——卻沒有任何益處。
在Medscape Medical News的引述中，資深作者 Mark Horowitz 說：
“說抑鬱症是由低血清素引起的，這不是一個基於證據的聲明；如果我們對患者更加誠實和透明，我們應該告訴他們，抗抑鬱藥可能對麻痺他們的症狀有一些作用，但它極不可能成為解決或治愈他們問題的方法。”
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Moncrieff, J.、Cooper, RE、Stockmann, T.、Amendola, S.、Hengartner, MP 和 Horowitz, MA (2022)。抑鬱症的血清素理論：對證據的系統綜述。分子精神病學。2022 年 7 月 20 日在線發布。https ://doi.org/10.1038/s41380-022-01661-0 （鏈接）
回應對我們血清素論文的批評
Joanna Moncrieff, MD & Mark Horowitz-2022 年 7 月 28 日
最近發表的一篇論文發現，過去幾十年進行的科學研究不支持抑鬱症的血清素假說（抑鬱症是由血清素低或血清素活性降低引起的觀點）。5-羥色胺假說作為抑鬱症的“化學失衡”理論向公眾傳播。在調查中，西方國家85 %到90 % 的人表示認為抑鬱症是由化學物質失衡引起的。
我們建議不應再向患者傳達抑鬱症是由低血清素或化學失衡引起的觀點，因為它沒有得到研究的支持。
這也讓人質疑抗抑鬱藥的作用：如果它們沒有像人們經常被告知的那樣糾正潛在的化學問題（“就像糖尿病治療的胰島素”），那麼了解它們正在做什麼的其他方式，例如提供希望（安慰劑效應）或麻木情緒（患者常見的報告）可能是更準確的描述。
英國的精神科醫生，其中一些與製藥行業有著長期的職業關係，對我們論文的發現及其在這裡的影響做出了回應，隨後在報導我們論文的幾篇媒體文章中進行了報導。我們願意回應這些批評。
我們首先要說的是，任何人都不應突然停止服用抗抑鬱藥——這可能很危險，而且會引起戒斷效應，這對某些人來說可能是嚴重且持久的，尤其是那些長期使用這些藥物的人。如果有人正在考慮這種選擇，我們建議您與您的醫生討論，如果您繼續，請按照最近皇家精神病學院指南的建議進行逐步和支持性的減少。
矛盾的反應——血清素失衡理論既沒有得到支持，也仍然得到支持
在我們討論具體批評之前，需要注意批評的一些值得注意的方面。首先是對我們論文的批評是矛盾的，一些著名的精神病學家說我們的評論中沒有什麼新東西（“真的不足為奇”，“不是新聞”），因為人們已經知道抑鬱症不是由低血清素引起的。然而，其他精神科醫生表示，現在駁回血清素假說“為時過早”，需要進一步研究（儘管這一假說已經研究了 50 多年）。矛盾觀點的存在揭示了該領域的認知失調。
公眾與精神科醫生之間的脫節
第二個值得注意的事實是精神科醫生和公眾的反應是多麼不同，大多數精神科醫生對這一發現不屑一顧，他們說：“我認為我從未遇到過任何認真的科學家或精神科醫生認為所有病例抑鬱症是由血清素的簡單化學失衡引起的”，並且它們“與作者對我們當前努力的結論大體一致”。
相比之下，公眾的興趣如雪崩一般——The Conversation的閱讀量超過 100 萬，媒體廣泛報導，因此我們的論文現在已躋身有史以來共享的前 600 篇論文之列（在 2100 萬篇論文中跟踪）。這種興趣可能源於這樣一種信息的廣泛傳播，即抑鬱症是由化學失衡引起的，而抗抑鬱藥通過修復這種失衡來發揮作用。許多人，包括記者，都震驚地發現這不是真的，一位主持人評論說“這讓你大吃一驚”。
很可能精神科醫生對血清素的作用比普通公眾有更“複雜”的理解，但精神科醫生未能糾正這種誤解。幾位學者表示，“我們從未告訴任何人這個解釋。” 然而，公眾顯然得到了這樣的解釋：上週在英國，一位 BBC 電台的醫生告訴公眾，抑鬱症“存在化學物質失衡，在正確的時間給予抗抑鬱藥將有助於緩解這種化學物質失衡。” 今年早些時候，另一位醫生在英國領先的早間電視節目中向公眾傳達了同樣的信息。絕大多數公眾（如調查所示）相信這一信息是一個既定的科學事實，這並不奇怪。
從我們對教科書和期刊文章的分析中我們知道，低血清素（“化學失衡”）的想法在醫學文獻中很普遍，並且在許多當前的教科書中仍然如此。直到最近，英國皇家精神病學家學院才刪除了對化學失衡的提及，將這一理論描述為“過於簡單化”，但沒有解釋沒有證據表明血清素水平低，或者實際上沒有任何其他神經化學理論的證據。抑鬱症的原因。美國精神病學協會繼續告訴公眾，“大腦中某些化學物質的差異可能會導致抑鬱症狀。”
精神科醫生沒有意識到患者被告知抑鬱症是由大腦中的化學問題引起的巨大影響，而抗抑鬱藥可以解決這個問題。在這個問題上滑冰以轉向關於抑鬱症原因或抗抑鬱藥作用機制的替代假設忽略了解決患者被誤導的事實。聽到您的大腦出現問題令人震驚，並且暗示我們知道有可以解決問題的藥物是一種誤導。
這種敘述強烈鼓勵人們服用抗抑鬱藥，因為服用一種可以逆轉潛在化學問題的藥物似乎是完全合理的；確實，不這樣做似乎是不負責任的。被專家斥為微不足道的語義已經對全球數億患者的生活選擇和自我認知產生了影響。想像一下，有人告訴你你的心臟有一個大問題需要藥物來解決——結果卻發現這個問題並不是真的存在。
對於公眾來說，化學失衡不是稻草人或語義近似，而是指導他們生活、選擇和健康方向的東西。我們知道，相信你的抑鬱症是由化學物質失衡引起的，往往會使人們對康復更加悲觀（認為他們的症狀更加慢性和難治），導致他們相信自己調節情緒的能力較差，也會導致他們相信藥物治療是比治療更可靠的解決方案。我們應該積極反駁這個神話，並將其從傳達給患者的醫療信息中刪除，因為它沒有證據支持。
抗抑鬱藥的作用機制並不重要，因為我們知道它們有效
批評者提出的另一個論點是，即使抗抑鬱藥不能糾正潛在的化學問題，它們仍然可以通過改變神經遞質而發揮作用——而且我們使用了許多我們不了解其機制的藥物。一些批評者說：“我們中的許多人都知道服用撲熱息痛有助於治療頭痛，我認為沒有人認為頭痛是由於大腦中沒有足夠的撲熱息痛引起的。同樣的邏輯也適用於抑鬱症和用於治療抑鬱症的藥物。”
首先，這個類比具有誤導性，因為我們知道撲熱息痛的作用是針對產生疼痛的機制，它不會改變正常的情緒和心理體驗。對於抗抑鬱藥，我們沒有證據表明它們針對抑鬱症狀的潛在生物學基礎，並且它們確實會產生可以解釋其影響的心理和情緒變化。
其次，我們會建議，一種藥物的工作原理，或者說它究竟做了什麼，對於評估它是否有用是至關重要的。對於一種以我們不完全了解的方式改變大腦化學的藥物，明智的做法是採取謹慎的態度，並警惕每天連續長時間使用它。這與服用逆轉潛在缺陷的藥物截然不同。
對於抗抑鬱藥，我們正在尋找啟發式或經驗法則，以了解這些藥物在短期隨機試驗背景下的作用，這些試驗顯示與安慰劑的微小差異（絕大多數研究持續時間不到 12 週） ）。藥物通過糾正潛在的不平衡起作用的想法非常令人放心。確實，誰會拒絕這種“鎖和鑰匙”的待遇呢？這似乎是製藥公司宣傳這條路線的營銷策略。例如，我們並不過分擔心長期使用胰島素治療糖尿病，因為將天然存在的化學物質補充到正常水平似乎不太可能是有害的方法。
然而，如果現在將治療方法重新定義為在一個沒有潛在可檢測問題的系統中改變大腦化學（或涉及對血清素的複雜而細微的改變，但仍知之甚少），那麼我們將面臨一個非常不同的命題。人腦已經進化了數百萬年，涉及數千個相互依賴的化學系統來調節身體和大腦的過程。這是一個有效的問題：在這個複雜的、相互依賴的系統中，改變神經遞質的作用對大腦有什麼影響，尤其是從長遠來看？
在回答這個問題時，我們可能會受到影響思維和感覺等心理過程的其他物質的影響，包括酒精等消遣性藥物。這些往往會導致重複使用的耐受性，以及停止時的戒斷效果；這種組合通常被稱為身體依賴（一種不同於成癮的狀態）。大多數此類藥物在頻繁或連續使用時也會對注意力和記憶力等方面產生不利影響。我們知道，這些理論上的擔憂在使用抗抑鬱藥的實踐中得到了證實：存在戒斷效應——這對某些人來說可能是嚴重且持久的——以及對記憶力、注意力和睡眠的負面影響，更不用說性和其他身體上的不利影響。
我們應該使用抗抑鬱藥，因為我們知道它們有效，即使我們不了解它們的作用機制
許多批評者提出這樣的論點，即抗抑鬱藥不能糾正化學失衡並不重要，因為我們知道它們在臨床試驗中是有效的（作用機制是次要問題）。
首先，重要的是要記住，抗抑鬱藥的大部分作用是由於我們情緒的自然過程和安慰劑效應的結合。當您查看所有一起進行的隨機對照試驗時（如在這篇薈萃分析論文中），它們表明抗抑鬱藥比安慰劑（一種無活性的糖丸）好一點，但並不多。薈萃分析通常發現安慰劑產生 10 分的改善，而抗抑鬱藥產生 12 分的改善，治療 6 週後抑鬱量表為 52 分。許多人認為，抗抑鬱藥和安慰劑之間的這2 點差異並不構成有價值的差異。
事實上，甚至不確定是否存在如此大的差異，因為這些研究存在方法學問題，可以解釋藥物和安慰劑之間的這種微小差異。其中包括服用抗抑鬱藥的人可能會增強安慰劑效應，因為有些人會因為副作用和其他微妙的線索而猜測他們得到了真正的藥物。事實上，在一項試驗中，所有患者都服用了一種抗抑鬱藥，但一半人說這是安慰劑，一半人說實話，那些被告知他們服用過抗抑鬱藥的人的焦慮和抑鬱評分變化是比較的兩倍那些相信他們已經接受了安慰劑的人。期望可以對結果產生強大的影響。
最近對抗抑鬱藥試驗的批評在這篇論文和這篇論文中有詳細介紹。其他重要的一點是，這些試驗幾乎都是由製藥公司進行的，其中絕大多數只持續了幾週，而當然很多人最終會服用數月甚至數年的抗抑鬱藥。一般來說，藥物的作用會隨著時間的推移而減弱，尤其是與戒斷作用相關的藥物，例如抗抑鬱藥。
即使抗抑鬱藥和安慰劑之間存在微小差異，這些差異無法通過試驗方法的假象來解釋，但仍有其他機制可以解釋它們的影響，因此我們不能假設它們通過解決潛在的化學問題而起作用（如下文進一步概述）。
抗抑鬱藥可能通過血清素以外的機制起作用
一些批評者說，儘管抗抑鬱藥不能通過糾正血清素缺乏症起作用，但它們可能針對的抑鬱症還有許多其他可能的生物學機制。可能的機制包括：通過神經發生作用，“由於神經元功能的複雜變化”，增加神經遞質水平，或通過作用於大腦來改變認知偏差。一位精神病學家指出，有59 種生物學假設可以解釋為什麼會出現抑鬱症，而抗抑鬱藥可能對任何這些異常現象起作用。這些假設中的一個或多個可能會成立，但目前它們仍然是假設——也就是說，它們是關於可能發生的事情的推測性、未經證實的想法是相關的，其中大多數來自動物或培養皿中的細胞。
這一論點說明了大多數批評者是如何假設大腦一定有問題的：“很明顯，患有抑鬱症的人確實有一些大腦功能異常，即使我們不知道它是什麼。” 他們還假設抗抑鬱藥必須作用於支撐抑鬱症的生物學過程，這揭示了它們如何與所謂的“以疾病為中心”的藥物作用模型結合在一起。這種觀點認為，治療心理健康問題的藥物只能通過逆轉導致心理健康問題症狀的潛在大腦異常來發揮作用。
然而，我們中的一個人多年來一直在爭論，對於精神科藥物的工作原理，有另一種解釋——“以藥物為中心”的模型。這表明精神科藥物通過改變正常的大腦功能來影響精神症狀和行為，並由此改變正常的精神體驗和活動。例如，當酒精由於其產生的典型心理和行為變化而減輕社交焦慮時，我們認識到這些影響會發生在任何人身上，無論他們是否患有被診斷出的社交焦慮症。
任何改變正常大腦活動的藥物都可能對情緒產生一些影響，事實上，具有多種不同化學作用的藥物已被證明與被歸類為抗抑鬱藥的藥物（包括阿片類藥物、苯二氮卓類藥物、興奮劑和抗精神病藥。
通過改變大腦化學物質，抗抑鬱藥也會對正常的心理活動和體驗產生變化。這些變化的性質取決於抗抑鬱藥的類型——例如，一些抗抑鬱藥具有強鎮靜作用，而另一些則不那麼強。鎮靜藥物可能會改善睡眠並減少焦慮，這可能反映在抑鬱症狀評分的降低上（因為抑鬱量表包括睡眠和焦慮的幾個項目），但它們也可能使人們在白天感到昏昏沉沉。
抗抑鬱藥被廣泛認為可以麻木 情緒（以與劑量相關的方式），不僅包括悲傷和焦慮，還包括快樂和快樂等歡迎情緒。麻木的情緒也可能會降低抑鬱分數，有心理健康問題的人可能會覺得它很有用，但可能不是。
所有這些影響可能解釋了隨機試驗中抗抑鬱藥和安慰劑之間發現的微小差異（如果這些不是由於方法學上的假象）。因此，安慰劑和抗抑鬱藥之間的差異並不能證明任何關於抑鬱症的基礎，除非你做出肯定站不住腳的假設，即上述所有影響都不相關。
對於極度不快樂、恐懼或困惑的人來說，服用一種麻木情緒的藥物可能會讓人感到解脫。但長期服用會改變大腦正常化學物質的藥物可能會產生有害影響。事實上，我們知道抗抑鬱藥會導致身體依賴。大腦會改變以試圖抵消藥物的影響，然後當人們錯過劑量或停止服用藥物時，他們會出現戒斷效應，這是大腦變化不再受到藥物反對的結果。這些可能是嚴重的和長期的，特別是如果人們長期使用這些藥物。
長期使用麻木情緒的藥物也可能產生有害的心理後果，因為它可能會阻止人們找到其他可能更持久的管理情緒的方法。它還可能阻止人們識別和解決最初使他們感到沮喪的問題。
但是 SSRI 有效，所以一定存在某种血清素問題
僅僅因為 SSRI 抗抑鬱藥在隨機試驗中顯示出優於安慰劑的邊際益處（如上所述），在邏輯上並不意味著抑鬱症與血清素有關。例如，酒精改善社交焦慮這一事實並不意味著社交焦慮是由酒精缺乏引起的。而且我們不認為頭痛是由對乙酰氨基酚缺乏引起的，正如許多批評者所指出的那樣。這種推理方式非常普遍，甚至有一個術語來描述這種謬誤——ex juvantibus謬誤（根據對治療的反應推斷疾病的原因）。
血清素與抑鬱症的關係更加微妙
許多專家評論家認為，儘管他們認識到簡單的血清素缺乏並不能解釋人們的抑鬱症，但“血清素系統的變化可能會導致他們的症狀”，這是一種更微妙、更複雜且仍然知之甚少的方式。從某種意義上說，這可能是真的——血清素以某種複雜的方式與抑鬱症有關——我們同意一位評論家的說法，“如果一個如此廣泛分佈的大腦神經調節系統完全不參與復雜的經歷，那將是令人驚訝的。這構成了臨床抑鬱症。”
事實上，去甲腎上腺素、多巴胺、炎症、皮質醇、谷氨酸和 P 物質在各種相互關聯的神經網絡中都可能與抑鬱症的一些微妙、複雜和知之甚少的方式有關——因為大腦當然是與電一起工作的。和化學，所以這些將涉及不同的情緒狀態。同樣正確的是，血清素（以及所有這些其他物質）以某種複雜、微妙的方式參與飢餓、恐懼、快樂、思考、行走、談話和睡眠。說一種特定的化學物質與抑鬱症的複雜、微妙的方式有關，這本質上是一種不可檢驗和不可證偽的說法。
然而，說特定的神經遞質在抑鬱症中發生了改變並提供了治療目標，這是一種截然不同的說法。5-羥色胺以某種複雜、微妙的方式參與的非特定論點並不是將 5-羥色胺作為治療抑鬱症的合理基礎。這類似於一般聲稱生物學與抑鬱症有關（確實如此）以證明使用任何生物治療是合理的。生物學與糖尿病有關，但這並不能證明任何生物學治療（例如降壓藥）的合理性。相反，特定的生物學問題（胰島素生產不足）被用來證明特定的補救措施（外源性胰島素）是合理的。
對抑鬱症的另類理解
批評我們的研究或急於為使用抗抑鬱藥辯護的專家都沒有承認有其他方法可以理解抑鬱症，也沒有其他方法可以幫助患有抑鬱症的人。
大量研究表明，壓力大的生活事件強烈預測抑鬱症。一項研究發現，將其與人格結構（“神經質”，本質上可以理解為對壓力的敏感性）相結合，顯示出與抑郁風險的密切關係——這種關係強度在大腦變化的研究中完全不存在。
這並不是要否定生物學以某種形式或形式與我們的情緒有關的觀點——例如，遺傳學在塑造我們的個性方面發揮著重要作用，以及成長經歷，也許尤其是童年經歷。然而，生物學在某些方面的作用與提出可以通過所謂的靶向生物治療逆轉的特定生物學問題不同。
有人認為，即使環境因素導致抑鬱，抑鬱情緒仍然是由大腦化學物質產生的，因此修改這些化學物質可以幫助緩解這些情緒。一個類比可能會證明這種方法的局限性。我們知道學習日語會導致大腦的電信號和化學物質發生變化。但是，如果一個日語學生決定他們想弄清楚這些化學和電氣變化是什麼而不是參加更多的日語課程，我們會覺得很奇怪。同樣，如果我們知道產生不安全感和壓力的情況會導致抑鬱，那麼試圖描述抑鬱的特定化學關聯可能不如解決作為其根源的具有挑戰性的情況。
總的來說，在化學中尋找抑鬱症的大腦基礎可能會犯一個類別錯誤，將頭腦中的麻煩誤認為是大腦中的麻煩，就像當一個軟件崩潰時打開計算機的引擎蓋一樣。
概括
總體而言，儘管學術精神病學家對血清素在抑鬱症中的作用可能比簡單地降低血清素的作用持有更複雜的觀點（儘管有些人繼續主張這種解釋），但這種對抑鬱症的解釋已被廣泛傳播給公眾，作為“化學物質不平衡”的抑鬱症理論，這影響了他們的治療選擇以及他們如何看待自己。這可能解釋了我們的論文引起的相當大的興趣。
儘管有相反的意見，但被告知藥物作用於抑鬱症的潛在化學原因與被告知它以我們不理解的方式改變大腦，並且可能通過安慰劑效應或麻木起作用是截然不同的。這些信息可能會對人們如何評估抗抑鬱藥以及他們做出的決定產生深遠的影響。抗抑鬱藥在臨床試驗中的有效性仍然存在很大爭議，其他提出的關於抗抑鬱藥如何針對支持抑鬱症的假設生物過程的理論尚未在人類身上得到證實或證實。
我們尋找抑鬱症化學方程式的總體方法可能不是理解抑鬱症最有效的方式，因為有如此有力的證據表明壓力性生活事件與抑鬱症的發作密切相關。
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不到四分之一的抑鬱症患者在現實生活中對治療有反應
在現實世界中，不到四分之一被診斷患有抑鬱症的患者通過藥物治療、住院治療和治療得到改善。
彼得·西蒙斯-2022 年 6 月 27 日
在現實生活環境中進行的一項新研究中，只有 24.2% 的抑鬱症患者對治療有反應，包括多種藥物治療、住院治療和附加心理治療。
該研究由奧地利、比利時、意大利、以色列和英國的一個國際研究小組進行，並獲得了製藥行業的資助。Lucie Bartova、Gernot Fugger 和 Siegfried Kasper 在奧地利維也納醫科大學領導了這項研究。
他們進行這項研究的理由是他們相信“儘管有很多有效的抗抑鬱藥 (AD) 治療，但重度抑鬱症 (MDD) 的結果往往不能令人滿意，這可能是由於對現有療法的改進開發。”
正如研究人員所說，問題不在於抗抑鬱藥無效，而在於這些治療方法沒有得到足夠的使用。他們認為，“可用療法”需要更多地“利用”。
他們的研究測試了這個命題。在現實生活中，MDD 患者會根據需要接受這些治療，包括多種藥物治療、住院治療和附加心理治療。如果這些治療是有效的——而且只是沒有得到足夠的使用——那麼這項研究應該顯示出極高的成功率，因為研究中的每個人都接受了部分或全部這些治療。
然而，他們的研究顯示出令人沮喪的結果。儘管進行了積極的治療，但只有 24.2% 的參與者被評為對治療“有反應”——更不用說從抑鬱症中恢復過來了。
研究人員將 34.3% 的人評為無反應者，並指出剩餘的 41.4% 變得“難以治療”——當多種藥物無法幫助人們時，這是一個污名化的精神病學術語。
該分析包括 1279 名被診斷患有當前抑鬱症的患者。所有人都被開了一種抗抑鬱藥。此外，33.9% 住院，31.2% 接受附加心理治療（主要是 CBT）。超過一半 (58.7%) 最終服用了多種治療 MDD 的藥物，包括多種抗抑鬱藥、抗精神病藥、苯二氮卓類藥物和其他藥物組合。
那麼，在所有這些選項中，誰做得最好呢？研究人員寫道，實際上沒有區別。單獨服用藥物的人，以及接受藥物和治療聯合治療的人，改善的可能性相同——同樣約為 25%。
說得更清楚一點：如果你被診斷出患有抑鬱症，你有 24.2% 的機會好轉（即使經過積極的治療，包括多種藥物和住院治療）。但是，您在治療結束時被稱為“治療抵抗”的可能性大約是原來的兩倍（41.4%）並且沒有任何改善。
24.2% 的“反應”率中有多少是由於安慰劑效應？不幸的是，這項研究沒有我們可以比較這種效果的安慰劑組，但在臨床試驗中，安慰劑效果平均約為 31% ——這意味著在本研究中，預計從安慰劑中受益的人比從積極藥物治療中受益的人更多.
抗抑鬱藥有許多有害影響——例如體重增加、性功能障礙和情緒麻木——一旦開始就很難停藥。這項研究的一個含義是，即使在最好的情況下，超過 75% 的尋求治療的人都暴露於抗抑鬱藥的副作用和潛在的戒斷作用，而沒有看到藥物的益處。
在之前對同一組參與者進行的一項研究中，研究人員發現，對於患有嚴重抑鬱症、自殺傾向、合併焦慮症或既往抑鬱症發作的患者，抗抑鬱藥治療最不可能成功。也就是說，抗抑鬱藥最不可能對那些服用最激進的人起作用——那些有自殺傾向和症狀嚴重的人。
在本研究中，研究人員關注的是附加心理治療似乎沒有幫助這一事實，而不是全面的低反應率。他們利用附加療法的失敗來推測 MDD 的“複雜生物學”起源。
他們寫道：“應該強調的是，在我們的成年 MDD 住院和門診患者群體中，額外 [心理治療] 的使用與更好的治療結果無關，這可能強調了 MDD 和門診患者潛在的複雜生物學相互關係的基本作用。它的治療。”
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製藥巨頭靈北公司資助了這項研究。研究人員還與該行業有許多財務聯繫：
Bartova 博士獲得了來自 AOP Orphan、Medizin Medien Austria、Vertretungsnetz、Schwabe Austria、Janssen 和 Angelini 的旅行補助金和顧問/演講者酬金。Dold 博士獲得了 Janssen-Cilag 的旅行補助金和顧問/演講者酬金。Zohar 博士獲得了 Lundbeck、Servier 和 Pfizer 的資助/研究支持；他曾擔任 Servier、Pfizer、Solvay 和 Actelion 的顧問或顧問委員會成員；他曾在 Lundbeck、GlaxoSmithKline、Jazz 和 Solvay 的演講者辦公室任職。Mendlewicz 博士是靈北國際神經科學基金會董事會成員和施維雅顧問委員會成員。Souery 博士獲得了葛蘭素史克和靈北公司的資助/研究支持；他曾擔任阿斯利康、百時美施貴寶、禮來、楊森、和靈北。蒙哥馬利博士曾擔任阿斯利康、Bionevia、百時美施貴寶、Forest、葛蘭素史克、Grunenthal、Intellect Pharma、強生、禮來、靈北、默克、Merz、M’s Science、Neurim、Otsuka、 Pierre Fabre、輝瑞、Pharmaneuroboost、Richter、Roche、Sanofi、Sepracor、Servier、Shire、Synosis、Takeda、Theracos、Targacept、Transcept、UBC、Xytis 和 Wyeth。Fabbri 博士得到了 Fondazione Umberto Veronesi (https://www.fondazioneveronesi.it) 的支持。Serretti 博士曾擔任 Abbott、Abbvie、Angelini、AstraZeneca、Clinical Data、Boehringer、Bristol-Myers Squibb、Eli Lilly、GlaxoSmithKline、Innovapharma、Italfarmaco、Janssen、Lundbeck、Naurex、輝瑞、Polifarma、Sanofi、和服務商。在過去的三年裡，博士。Kasper 獲得了 Angelini、Celegne GmbH、Eli Lilly、Janssen-Cilag Pharma GmbH、KRKA-Pharma、Lundbeck A/S、萌蒂製藥、Neuraxpharm、輝瑞、賽諾菲、Schwabe、Servier、 Shire、Sumitomo Dainippon Pharma Co. Ltd.、sun Pharma 和武田。所有其他作者聲明他們沒有利益衝突。
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Bartova, L., Fugger, G., Dold, M., Swoboda, MMM, Zohar, J., Mendlewicz, J., 。. . & Kasper, S. (2021)。結合心理藥物療法和心理療法與重度抑鬱症的更好治療結果無關——來自歐洲抗性抑鬱症研究小組的證據。精神病學研究雜誌，141，167-175。https://doi.org/10.1016/j.jpsychires.2021.06.028 （鏈接）
精神科藥物不能改善疾病或降低死亡率
Nassir Ghaemi：“大多數精神科藥物純粹是對症治療，對潛在疾病沒有已知或已證實的影響。它們就像阿司匹林的 50 種變體，用於發燒或頭痛，而不是治療發燒或頭痛的藥物。”
彼得·西蒙斯-2022 年 6 月 20 日
根據精神科醫生Nassir Ghaemi的說法，大多數精神科藥物只能在短期內有效治療症狀——比如服用阿司匹林止痛——並不能改善疾病的長期病程或防止住院或死亡。
Ghaemi 寫道：“大多數精神藥物在設計合理的隨機試驗中都沒有被證明可以改善它們聲稱可以治療的任何疾病的病程。” “具體來說，正如許多臨床醫生所認為的那樣，它們並沒有被證明可以防止住院或延長生命。”
Ghaemi是塔夫茨大學和哈佛醫學院的著名精神病學家。除了醫學學位，他還擁有哲學和公共衛生方面的研究生學位。他專門從事抑鬱症和雙相情感障礙的研究，並撰寫了該領域各個方面的教科書。他著名的教科書包括《心理健康統計和流行病學臨床醫生指南》、 《臨床精神藥理學》教科書和《情緒障礙：實用指南》。
Ghaemi 在他在Acta Scandinavica Psychiatrica 上的新文章中寫道，在其他醫學領域中發現的疾病緩解治療與改善病程和預防死亡有關。但是精神病學的藥物對於這個目的是無效的——甚至是有害的。
他的例子是精神病學的兩種主要治療方法，抗抑鬱藥和抗精神病藥。例如，他指出，抗抑鬱藥治療會增加自殺企圖，至少在某些人群中是這樣——並且不會減少任何人的自殺企圖：
“眾所周知，根據隨機數據，標準抗抑鬱藥不會降低所謂的重度抑鬱症 (MDD) 的總體自殺率，實際上會增加年輕人和兒童的自殺意念和嘗試，”他寫道。
同樣，他指出，抗精神病藥不會改善病程，反而會產生減少腦容量的神經毒性作用：
“在大多數抗精神病藥物研究中 [……] 病程仍然是慢性和惡化的。長期抗精神病藥物治療無法逆轉這種情況。病理生理學上，無論是較舊的還是較新的抗精神病藥物，在長期治療時都具有減少腦容量的神經毒性作用。”
Ghaemi 寫道，精神病學與其他醫學之間的主要區別在於，精神病學的藥物是對症的——僅在短期內治療症狀——而其他醫學涉及改善疾病的藥物，這些藥物可以改善病程並減少結果比如住院和死亡。
“大多數精神科藥物純粹是對症治療，對潛在疾病沒有已知或已證實的影響。它們就像阿司匹林的 50 種變體，用於發燒或頭痛，而不是治療發燒或頭痛原因的藥物，”Ghaemi 寫道。
作為比較，他指出精神病學研究的重點是減輕症狀。相比之下，在其他醫學領域，症狀減輕不是問題——相反，住院和死亡更為重要。他將心髒病藥物開發與精神病學進行了比較：
“對於心血管疾病的新藥，研究人員不會費心去測量胸痛或呼吸困難。他們只是測量心肌梗塞的時間，或死亡率 […] 在精神病學中，我們測量抑鬱、焦慮和精神病的症狀作為主要結果 […] 研究通常甚至不測量住院時間，死亡率甚至不在雷達上。 ”
他補充說，一些治療心髒病的藥物，例如抗高血壓藥，在短期內不會改善任何症狀，但它們確實成功地改善了疾病的整體病程，幫助人們延長壽命並減少心髒病發作。
他寫道，這是因為這些藥物作用於導致疾病的實際生物學途徑。但精神病學的藥物不會這樣做：
“從生物學上講，抗精神病藥主要是多巴胺阻滯劑，而標準抗抑鬱藥主要是單胺激動劑。在 1960 年代引入之後，出現了關於精神分裂症的多巴胺假說和抑鬱症的單胺 [5-羥色胺] 假說的相應理論。半個世紀的研究證明了這些假設：多巴胺過度活躍和單胺耗竭分別不是精神分裂症和抑鬱症發病機制的一部分。”
他補充說：“因此，從生物學的角度來看，抗精神病藥和抗抑鬱藥不是改善疾病的藥物。”
如果它們具有臨床效果，這將是可以接受的——即使生物學途徑未知，如果藥物成功挽救生命或防止疾病惡化，它們也會成功。但是，他寫道：
“精神分裂症專家的共識回顧了當前的文獻並得出結論，抗精神病藥不會惡化精神分裂症的病程，但他們也無法證明這些藥物也能改善該病程。”
而且，對於抗抑鬱藥，他補充說，“FDA 的薈萃分析發現，在治療 6 個月後，抗抑鬱藥與安慰劑相比沒有任何益處。”
Ghaemi 繼續對精神病診斷的有效性低下提出質疑，主要是因為它們在《精神疾病診斷和統計手冊》（DSM；現在在其修訂的第五版）中有所定義。
“定義 DSM-5 定義的過程受到非科學因素的嚴重影響，並且在生物學和藥理學研究中並未證明是成功的，”他寫道。“然而，APA 完全致力於 DSM-5 的意識形態，不願意允許更科學的診斷方法。美國國家心理健康研究所 (NIMH) 已經承認了這個問題，並且不再使用 DSM 標准進行生物學研究。”
根據 Ghaemi 的說法，精神病學無效藥物規則的一個例外是鋰。
“只有鋰已被證明可以改善任何精神疾病的病程。此外，在精神病學的隨機臨床試驗中，只有鋰被證明可以防止完全自殺[……]它是精神病學中唯一被證明可以改善疾病的藥物。”
因此，Ghaemi 認為，“由於結構性原因，目前的精神藥物開發已經失敗並且不會成功。” 然而，他寫道，鋰在改善實際病程和預防自殺方面有更好的證據，因此“應該比目前的做法更頻繁、更一致地使用”。
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蓋米，SN（2022）。精神科藥物的症狀與疾病改善作用。斯堪的納維亞精神病學學報。2022 年 6 月 2 日在線發布。https ://doi.org/10.1111/acps.13459 （鏈接）
篩查青少年抑鬱症並不能預防住院或自殺未遂
篩查青少年的抑鬱症並不會帶來更好的結果，並且可能會使許多人接受不必要的治療。
彼得·西蒙斯-2022 年 7 月 18 日
美國的指導方針提倡對青少年進行抑鬱症篩查，希望能夠及早發現心理健康問題，並防止他們隨著時間的推移變得更加成問題。但一項新的研究發現，接受篩查的人和未接受篩查的人之間的結果沒有差異。
他們寫道，“這項研究的結果表明，抑鬱症篩查，正如目前在美國實施的那樣，可能不會阻止青少年使用可避免的醫療服務。”
該研究由約翰霍普金斯大學的 Kira Riehm 領導，並發表在《預防醫學》雜誌上。（全面披露：我在 2016 年與 Riehm 和其他研究人員共同撰寫了一篇關於該主題的論文）。
假設篩查成功地將需要篩查的人與改善抑鬱症的治療聯繫起來。在這種情況下，接受篩查的人應該不太可能需要重症監護，例如最終進入急診室或住院，他們應該不太可能嘗試自殺。
然而，Riehm 和其他研究人員發現接受篩查的組與未篩查的組之間沒有差異。
他們寫道，“接受抑鬱症篩查與急診室使用、住院治療或藥物治療的自殺行為並不一致。”
一個例外是急診科專門出於心理健康原因使用——但篩查似乎對這一結果有害，沒有幫助。與篩查有助於改善抑鬱症（從而防止更糟糕的結果）的預期相反，接受抑鬱症篩查的組由於心理健康而去急診室的風險高出 16% 。
研究人員認為，對這一發現的一種解釋是，篩查具有醫源性作用，實際上會惡化心理健康問題，因為它會使人們專注於這些問題。他們指出，在疼痛篩查的研究中也發現了類似的發現，在這些研究中，接受篩查的人報告說之後疼痛加劇。
該研究包括 14,433 名美國青少年，他們在標準檢查期間接受了抑鬱症篩查。然後他們被跟踪了兩年，以評估急診室的使用、住院和自殺未遂。
為了進行統計比較，每個青少年都與其他三名在標準檢查期間未接受篩查的青少年相匹配。此匹配過程旨在使在其他方面相似的人之間進行比較；這有助於確保任何影響都是由於篩選而不是其他因素造成的。
“總而言之，”研究人員寫道，“我們幾乎沒有發現證據表明，在一次大規模的、以人群為基礎的樣本中，接受抑鬱症篩查會影響隨後使用 ED、住院和接受藥物治療的自殺行為的可能性。青少年。”
篩查的支持者認為它可能會有所幫助，而且不太可能造成傷害。但其他研究人員擔心篩查會導致過度診斷和過度治療，浪費醫療資源，並可能傷害患者。
英國和加拿大的指南不建議在成人或青少年的初級保健中篩查抑鬱症，因為他們找不到任何證據表明篩查有益於患者。這與2008 年 Cochrane 綜述、我合著的 2016 年研究以及其他幾項 具有相同結論的研究一致。
但美國指南確實促進了對抑鬱症（和焦慮症，以及其他問題，包括藥物濫用和親密伴侶暴力）的篩查，儘管缺乏直接證據表明這些是有益的。這主要是因為美國指南側重於間接證據——研究並未實際比較篩查與不篩查的結果——並得出結論認為篩查可能有所幫助，儘管沒有直接證據表明它有好處。
2022 年 4 月，美國預防服務工作組的一份報告草稿承認，專門針對兒童和青少年進行自殺篩查沒有任何好處。然而，正如關於該報告的STAT文章所證明的那樣，美國的許多專家繼續推動篩查，主要是因為他們不知道如何提供幫助。STAT文章引用了美國國家心理健康研究所的Lisa Horowitz 的話，她說：“與此同時，你打算如何應對這場心理健康危機？你不能視而不見。”
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Riehm, KE, Brignone, E., Gallo, JJ, Stuart, EA 和 Mojtabai, R. (2022)。青少年抑鬱症篩查後緊急衛生服務的使用和藥物治療的自殺行為：一項縱向隊列研究。預防醫學， 161，107148。（鏈接）
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