Joanna Moncrieff, MD & Mark Horowitz-2022 年 7 月 28 日

最近發表的一篇論文發現，過去幾十年進行的科學研究不支持抑鬱症的血清素假說（抑鬱症是由血清素低或血清素活性降低引起的觀點）。5-羥色胺假說作為抑鬱症的“化學失衡”理論向公眾傳播。在調查中，西方國家85 %到90 % 的人表示認為抑鬱症是由化學物質失衡引起的。

我們建議不應再向患者傳達抑鬱症是由低血清素或化學失衡引起的觀點，因為它沒有得到研究的支持。

這也讓人質疑抗抑鬱藥的作用：如果它們沒有像人們經常被告知的那樣糾正潛在的化學問題（“就像糖尿病治療的胰島素”），那麼了解它們正在做什麼的其他方式，例如提供希望（安慰劑效應）或麻木情緒（患者常見的報告）可能是更準確的描述。

英國的精神科醫生，其中一些與製藥行業有著長期的職業關係，對我們論文的發現及其在這裡的影響做出了回應，隨後在報導我們論文的幾篇媒體文章中進行了報導。我們願意回應這些批評。

我們首先要說的是，任何人都不應突然停止服用抗抑鬱藥——這可能很危險，而且會引起戒斷效應，這對某些人來說可能是嚴重且持久的，尤其是那些長期使用這些藥物的人。如果有人正在考慮這種選擇，我們建議您與您的醫生討論，如果您繼續，請按照最近皇家精神病學院指南的建議進行逐步和支持性的減少。

矛盾的反應——血清素失衡理論既沒有得到支持，也仍然得到支持

在我們討論具體批評之前，需要注意批評的一些值得注意的方面。首先是對我們論文的批評是矛盾的，一些著名的精神病學家說我們的評論中沒有什麼新東西（“真的不足為奇”，“不是新聞”），因為人們已經知道抑鬱症不是由低血清素引起的。然而，其他精神科醫生表示，現在駁回血清素假說“為時過早”，需要進一步研究（儘管這一假說已經研究了 50 多年）。矛盾觀點的存在揭示了該領域的認知失調。

公眾與精神科醫生之間的脫節

第二個值得注意的事實是精神科醫生和公眾的反應是多麼不同，大多數精神科醫生對這一發現不屑一顧，他們說：“我認為我從未遇到過任何認真的科學家或精神科醫生認為所有病例抑鬱症是由血清素的簡單化學失衡引起的”，並且它們“與作者對我們當前努力的結論大體一致”。

相比之下，公眾的興趣如雪崩一般——The Conversation的閱讀量超過 100 萬，媒體報導廣泛，因此我們的論文現在已躋身有史以來共享的前 600 篇論文之列（在 2100 萬篇論文中跟踪）。這種興趣可能源於這樣一種信息的廣泛傳播，即抑鬱症是由化學失衡引起的，而抗抑鬱藥通過修復這種失衡來發揮作用。許多人，包括記者，都震驚地發現這不是真的，一位主持人評論說“這讓你大吃一驚”。

很可能精神科醫生對血清素的作用比普通公眾有更“複雜”的理解，但精神科醫生未能糾正這種誤解。幾位學者表示，“我們從未告訴任何人這個解釋。” 然而，公眾顯然得到了這樣的解釋：上週在英國，一位 BBC 電台的醫生告訴公眾，抑鬱症“存在化學物質失衡，在正確的時間給予抗抑鬱藥將有助於緩解這種化學物質失衡。” 今年早些時候，另一位醫生在英國領先的早間電視節目中向公眾傳達了同樣的信息。絕大多數公眾（如調查所示）相信這一信息是一個既定的科學事實，這並不奇怪。

從我們對教科書和期刊文章的分析中我們知道，低血清素（“化學不平衡”）的想法在醫學文獻中很普遍，並且在許多當前的教科書中仍然如此。直到最近，英國皇家精神病學家學院才刪除了對化學失衡的提及，將這一理論描述為“過於簡單化”，但沒有解釋沒有證據表明血清素水平低，或者實際上沒有任何其他神經化學理論的證據。抑鬱症的原因。美國精神病學協會繼續告訴公眾，“大腦中某些化學物質的差異可能會導致抑鬱症狀。”

精神科醫生沒有意識到患者被告知抑鬱症是由大腦中的化學問題引起的巨大影響，而抗抑鬱藥可以解決這個問題。在這個問題上滑冰以轉向關於抑鬱症原因或抗抑鬱藥作用機制的替代假設忽略了解決患者被誤導的事實。聽到您的大腦出現問題令人震驚，並且暗示我們知道有可以解決問題的藥物是一種誤導。

這種敘述強烈鼓勵人們服用抗抑鬱藥，因為服用一種可以逆轉潛在化學問題的藥物似乎是完全合理的；確實，不這樣做似乎是不負責任的。被專家斥為微不足道的語義已經對全球數億患者的生活選擇和自我認知產生了影響。想像一下，有人告訴你你的心臟有一個大問題需要藥物來解決——結果卻發現這個問題並不是真的存在。

對於公眾來說，化學失衡不是稻草人或語義近似，而是指導他們生活、選擇和健康方向的東西。我們知道，相信你的抑鬱症是由化學物質失衡引起的，往往會使人們對康復更加悲觀（認為他們的症狀更加慢性和難治），導致他們相信自己調節情緒的能力較差，也會導致他們相信藥物治療是比治療更可靠的解決方案。我們應該積極反駁這個神話，並將其從傳達給患者的醫療信息中刪除，因為它沒有證據支持。

抗抑鬱藥的作用機制並不重要，因為我們知道它們有效

批評者提出的另一個論點是，即使抗抑鬱藥不能糾正潛在的化學問題，它們仍然可以通過改變神經遞質而發揮作用——而且我們使用了許多我們不了解其機制的藥物。一些批評者說：“我們中的許多人都知道服用撲熱息痛有助於治療頭痛，我認為沒有人認為頭痛是由於大腦中沒有足夠的撲熱息痛引起的。同樣的邏輯也適用於抑鬱症和用於治療抑鬱症的藥物。”

首先，這個類比具有誤導性，因為我們知道撲熱息痛的作用是針對產生疼痛的機制，它不會改變正常的情緒和心理體驗。對於抗抑鬱藥，我們沒有證據表明它們針對抑鬱症狀的潛在生物學基礎，並且它們確實會產生可以解釋其影響的心理和情緒變化。

其次，我們會建議，一種藥物的工作原理，或者說它究竟做了什麼，對於評估它是否有用是至關重要的。對於一種以我們不完全了解的方式改變大腦化學的藥物，明智的做法是採取謹慎的態度，並警惕每天連續長時間使用它。這與服用逆轉潛在缺陷的藥物截然不同。

對於抗抑鬱藥，我們正在尋找啟發式或經驗法則，以了解這些藥物在短期隨機試驗背景下的作用，這些試驗顯示與安慰劑的微小差異（絕大多數研究持續時間不到 12 週） ）。藥物通過糾正潛在的不平衡起作用的想法非常令人放心。確實，誰會拒絕這種“鎖和鑰匙”的待遇呢？這似乎是製藥公司宣傳這條路線的營銷策略。例如，我們並不過分擔心長期使用胰島素治療糖尿病，因為將天然存在的化學物質補充到正常水平似乎不太可能是一種有害的方法。

然而，如果現在將治療方法重新定義為在一個沒有潛在可檢測問題的系統中改變大腦化學（或涉及對血清素的複雜而細微的改變，但仍知之甚少），那麼我們將面臨一個非常不同的命題。人腦已經進化了數百萬年，涉及數千個相互依賴的化學系統來調節身體和大腦的過程。這是一個有效的問題：在這個複雜的、相互依賴的系統中，改變神經遞質的作用對大腦有什麼影響，尤其是從長遠來看？

在回答這個問題時，我們可能會受到影響思想和感覺等心理過程的其他物質的影響，包括酒精等消遣性藥物。這些往往會導致重複使用的耐受性，以及停止時的戒斷效果；這種組合通常被稱為身體依賴（一種不同於成癮的狀態）。大多數此類藥物在頻繁或連續使用時也會對注意力和記憶力等方面產生不利影響。我們知道，這些理論上的擔憂在使用抗抑鬱藥的實踐中得到了證實：存在戒斷效應——這對某些人來說可能是嚴重且持久的——以及對記憶力、注意力和睡眠的負面影響，更不用說性和其他身體上的不利影響。

我們應該使用抗抑鬱藥，因為我們知道它們有效，即使我們不了解它們的作用機制

許多批評者提出這樣的論點，即抗抑鬱藥不能糾正化學失衡並不重要，因為我們知道它們在臨床試驗中是有效的（作用機制是次要問題）。

首先，重要的是要記住，抗抑鬱藥的大部分作用是由於我們情緒的自然過程和安慰劑效應的結合。當您查看所有一起進行的隨機對照試驗時（如在這篇薈萃分析論文中），它們表明抗抑鬱藥比安慰劑（一種無活性的糖丸）要好一點，但效果並不好。薈萃分析通常發現安慰劑產生 10 分的改善，而抗抑鬱藥產生 12 分的改善，治療 6 週後抑鬱量表為 52 分。許多人認為，抗抑鬱藥和安慰劑之間的這2 點差異並不構成有價值的差異。

事實上，甚至不確定是否存在如此大的差異，因為這些研究存在方法學問題，可以解釋藥物和安慰劑之間的這種微小差異。其中包括服用抗抑鬱藥的人可能會增強安慰劑效應，因為有些人會因為副作用和其他微妙的線索而猜測他們得到了真正的藥物。事實上，在一項試驗中，所有患者都服用了一種抗抑鬱藥，但一半人說這是安慰劑，一半人說實話，那些被告知他們服用過抗抑鬱藥的人的焦慮和抑鬱評分變化是比較的兩倍那些相信他們已經接受了安慰劑的人。期望可以對結果產生強大的影響。

最近對抗抑鬱藥試驗的批評在這篇論文和這篇論文中有詳細介紹。其他重要的一點是，這些試驗幾乎都是由製藥公司進行的，其中絕大多數只持續了幾週，而當然很多人最終會服用數月甚至數年的抗抑鬱藥。一般來說，藥物的作用會隨著時間的推移而減弱，尤其是與戒斷作用相關的藥物，例如抗抑鬱藥。

即使抗抑鬱藥和安慰劑之間存在微小差異，這些差異無法通過試驗方法的假象來解釋，但仍有其他機制可以解釋它們的影響，因此我們不能假設它們通過解決潛在的化學問題而起作用（如下文進一步概述）。

抗抑鬱藥可能通過血清素以外的機制起作用

一些批評者說，儘管抗抑鬱藥不能通過糾正血清素缺乏症來發揮作用，但它們可能會針對許多其他可能的抑鬱症生物學機制。可能的機制包括：通過神經發生作用，“由於神經元功能的複雜變化”，增加神經遞質水平，或通過作用於大腦來改變認知偏差。一位精神病學家指出，有59 種生物學假設可以解釋為什麼會出現抑鬱症，而抗抑鬱藥可能對任何這些異常現象起作用。這些假設中的一個或多個可能會成立，但目前它們仍然是假設——也就是說，它們是關於可能發生的事情的推測性、未經證實的想法是相關的，其中大多數來自動物或培養皿中的細胞。

這一論點說明了大多數批評者是如何假設大腦一定有問題的：“很明顯，患有抑鬱症的人確實有一些大腦功能異常，即使我們不知道它是什麼。” 他們還假設抗抑鬱藥必須作用於支撐抑鬱症的生物學過程，這揭示了它們如何與所謂的“以疾病為中心”的藥物作用模型結合在一起。這種觀點認為，治療心理健康問題的藥物只能通過逆轉導致心理健康問題症狀的潛在大腦異常來發揮作用。

然而，我們中的一個人多年來一直在爭論，對於精神科藥物的工作原理，有另一種解釋——“以藥物為中心”的模型。這表明精神科藥物通過改變正常的大腦功能來影響精神症狀和行為，並由此改變正常的精神體驗和活動。例如，當酒精由於其產生的典型心理和行為變化而減輕社交焦慮時，我們認識到這些影響會發生在任何人身上，無論他們是否患有被診斷出的社交焦慮症。

任何改變正常大腦活動的藥物都可能對情緒產生一些影響，事實上，具有多種不同化學作用的藥物已被證明與被歸類為抗抑鬱藥的藥物（包括阿片類藥物、苯二氮卓類藥物、興奮劑和抗精神病藥。

通過改變大腦化學物質，抗抑鬱藥也會對正常的心理活動和體驗產生變化。這些變化的性質取決於抗抑鬱藥的類型——例如，一些抗抑鬱藥具有很強的鎮靜作用，而另一些則不那麼強。鎮靜藥物可能會改善睡眠並減少焦慮，這可能反映在抑鬱症狀評分的降低上（因為抑鬱量表包括睡眠和焦慮的幾個項目），但它們也可能使人們在白天感到昏昏沉沉。

抗抑鬱藥被廣泛認為可以麻木 情緒（以與劑量相關的方式），不僅包括悲傷和焦慮，還包括快樂和快樂等歡迎情緒。麻木的情緒也可能會降低抑鬱分數，有心理健康問題的人可能會覺得它很有用，但可能不是。

所有這些影響可能解釋了隨機試驗中抗抑鬱藥和安慰劑之間發現的微小差異（如果這些不是由於方法學上的假象）。因此，安慰劑和抗抑鬱藥之間的差異並不能證明任何關於抑鬱症的基礎，除非你做出肯定站不住腳的假設，即上述所有影響都不相關。

對於極度不快樂、恐懼或困惑的人來說，服用一種麻木情緒的藥物可能會讓人感到解脫。但長期服用會改變大腦正常化學物質的藥物可能會產生有害影響。事實上，我們知道抗抑鬱藥會導致身體依賴。大腦會改變以試圖抵消藥物的影響，然後當人們錯過劑量或停止服用藥物時，他們會出現戒斷效應，這是大腦變化不再受到藥物反對的結果。這些可能是嚴重的和長期的，特別是如果人們長期使用這些藥物。

長期使用麻木情緒的藥物也可能產生有害的心理後果，因為它可能會阻止人們找到其他可能更持久的管理情緒的方法。它還可能阻止人們識別和解決最初使他們感到沮喪的問題。

但是 SSRI 有效，所以一定存在某种血清素問題

僅僅因為 SSRI 抗抑鬱藥在隨機試驗中顯示出優於安慰劑的邊際益處（如上所述），在邏輯上並不意味著抑鬱症與血清素有關。例如，酒精改善社交焦慮這一事實並不意味著社交焦慮是由酒精缺乏引起的。而且我們不認為頭痛是由對乙酰氨基酚缺乏引起的，正如許多批評者所指出的那樣。這種推理方式非常普遍，甚至有一個術語來描述這種謬誤——ex juvantibus謬誤（根據對治療的反應推斷疾病的原因）。

血清素與抑鬱症的關係更加微妙

許多專家評論家認為，儘管他們認識到簡單的血清素缺乏並不能解釋人們的抑鬱症，但“血清素系統的變化可能會導致他們的症狀”，這是一種更微妙、更複雜且仍然知之甚少的方式。從某種意義上說，這可能是真的——血清素以某種複雜的方式與抑鬱症有關——我們同意一位評論家的說法，“如果一個如此廣泛分佈的大腦神經調節系統完全不參與復雜的經歷，那將是令人驚訝的。這構成了臨床抑鬱症。”

事實上，去甲腎上腺素、多巴胺、炎症、皮質醇、谷氨酸和 P 物質在各種相互關聯的神經網絡中都可能與抑鬱症的一些微妙、複雜和知之甚少的方式有關——因為大腦當然是與電一起工作的。和化學，所以這些將涉及不同的情緒狀態。同樣正確的是，血清素（以及所有這些其他物質）以某種複雜、微妙的方式參與飢餓、恐懼、快樂、思考、行走、談話和睡眠。說一種特定的化學物質與抑鬱症的複雜、微妙的方式有關，這本質上是一種不可檢驗和不可證偽的說法。

然而，說特定的神經遞質在抑鬱症中發生了改變並提供了治療目標，這是一種截然不同的說法。5-羥色胺以某種複雜、微妙的方式參與的非特定論點並不是將 5-羥色胺作為治療抑鬱症的合理基礎。這類似於一般聲稱生物學與抑鬱症有關（確實如此）以證明使用任何生物治療是合理的。生物學與糖尿病有關，但這並不能證明任何生物學治療（例如降壓藥）的合理性。相反，特定的生物學問題（胰島素生產不足）被用來證明特定的補救措施（外源性胰島素）是合理的。

對抑鬱症的另類理解

批評我們的研究或急於為使用抗抑鬱藥辯護的專家都沒有承認有其他方法可以理解抑鬱症，也沒有其他方法可以幫助患有抑鬱症的人。

大量研究表明，壓力大的生活事件強烈預測抑鬱症。一項研究發現，將其與人格結構（“神經質”，本質上可以理解為對壓力的敏感性）相結合，顯示出與抑郁風險的密切關係——這種關係強度在大腦變化的研究中完全不存在。

這並不是要否定生物學以某種形式或形式與我們的情緒有關的觀點——例如，遺傳學在塑造我們的個性方面發揮著重要作用，以及成長經歷，也許尤其是童年經歷。然而，生物學在某些方面的作用與提出可以通過所謂的靶向生物治療逆轉的特定生物學問題不同。

有人認為，即使環境因素導致抑鬱，抑鬱情緒仍然是由大腦化學物質產生的，因此修改這些化學物質可以幫助緩解這些情緒。一個類比可能會證明這種方法的局限性。我們知道學習日語會導致大腦的電信號和化學物質發生變化。但是，如果一個日語學生決定他們想弄清楚這些化學和電氣變化是什麼而不是參加更多的日語課程，我們會覺得很奇怪。同樣，如果我們知道產生不安全感和壓力的情況會導致抑鬱，那麼試圖描述抑鬱的特定化學關聯可能不如解決作為其根源的具有挑戰性的情況。

總的來說，在化學中尋找抑鬱症的大腦基礎可能會犯一個類別錯誤，將頭腦中的麻煩誤認為是大腦中的麻煩，就像當一個軟件崩潰時打開計算機的引擎蓋一樣。

概括

總體而言，儘管學術精神病學家對血清素在抑鬱症中的作用可能比簡單地降低血清素的作用持有更複雜的觀點（儘管有些人繼續主張這種解釋），但這種對抑鬱症的解釋已被廣泛傳播給公眾，作為“化學物質不平衡”的抑鬱症理論，這影響了他們的治療選擇以及他們如何看待自己。這可能解釋了我們的論文引起的相當大的興趣。

儘管有相反的意見，但被告知藥物作用於抑鬱症的潛在化學原因與被告知它以我們不了解的方式改變大腦，並且可能通過安慰劑效應或麻木起作用是截然不同的。這些信息可能會對人們如何評估抗抑鬱藥以及他們做出的決定產生深遠的影響。抗抑鬱藥在臨床試驗中的有效性仍然存在很大爭議，其他關於抗抑鬱藥如何針對支持抑鬱症的假設生物學過程的提出理論尚未在人類身上得到證實或證實。

我們尋找抑鬱症化學方程式的整體方法可能不是理解抑鬱症最有效的方式，因為有如此有力的證據表明壓力性生活事件與抑鬱症的發作密切相關。

文章來源:

https://www.madinamerica.com/2022/07/response-criticism-serotonin-paper/

喬安娜·蒙克里夫，醫學博士Moncrieff 博士是倫敦大學學院的高級講師。她是 關鍵精神病學網絡的創始人和聯合主席之一。她寫了三本書： 最苦的藥丸、 化學治療的神話和 精神病藥物的直截了當的介紹。